VAINCRE LA DYSPLASIE FIBREUSE DES OS ET LE SYNDROME DE MC CUNE ALBRIGHT

QU'EST CE QUE LA

Dysplasie Fibreuse ?

La dysplasie fibreuse est une maladie osseuse rare, qui peut atteindre un ou plusieurs os. La sévérité est très variable d’une personne à l’autre : certains individus n’ont aucun symptômes, d’autres un handicap considérable, avec tous les intermédiaires possibles. Cette maladie est due à l’anomalie d’un gène influençant les cellules de la formation osseuse. Un petit nombre de patients ont des anomalies endocriniennes et des tâches sur la peau associées à la maladie osseuse : c’est le syndrome de McCune-Albright.

de quoi s'agit-il ?

La dysplasie fibreuse des os (DF) est une maladie osseuse rare pouvant atteindre tous les os. Le nombre d’os concernés est très variable : un seul os, deux, trois ou davantage.

La sévérité clinique est relativement proportionnelle au nombre d’os atteints. Lorsqu’un seul os est concerné (ou à la rigueur deux ou trois), la maladie peut rester totalement silencieuse pendant de nombreuses années et n’être remarquée qu’après l’âge de 20, 30, voire 40 ans. Les formes étendues se révèlent pendant l’enfance du fait des complications osseuses qu’elles induisent.

On ne connaît pas la fréquence exacte de la maladie. Il est probable que 2 000 à 3 000 personnes soient concernées en France. Les formes ne touchant qu’un seul os (monostotiques) représentent de la moitié aux deux tiers des patients.

La maladie est due à la mutation non héréditaire d’un gène affectant certaines cellules osseuses.

Les os concernés peuvent se déformer, se fracturer, ou être à l’origine de douleurs. L’expansion des os du visage peut être responsable de déformations du visage et de compressions nerveuses.

Des anomalies non osseuses peuvent s’observer, comme des taches cutanées café-au-lait et des anomalies endocriniennes, comme la puberté précoce, ainsi qu’une fuite rénale de phosphore. L’association de la DF, de taches cutanées et d’anomalies endocriniennes réalise le syndrome de McCune-Albright.

Nous n’avons pas de traitement permettant de guérir la maladie, due à un gène défectueux, mais il y a des traitements actifs pour les différentes situations rencontrées au cours de la DF.

Les douleurs peuvent être prises en charge par des médicaments, les fractures et les déformations s’opèrent, et les problèmes endocriniens reçoivent aussi des traitements médicamenteux.

les traitements

LES MÉDICAMENTS

Le calcium et la vitamine D sont parfois utiles car l’os se minéralise mal dans la DF. Or l’apport de calcium est souvent insuffisant dans l’alimentation de nos pays, tout comme l’apport en vitamine D. On les administre généralement sous forme de comprimés. Il n’y a aucune complication sérieuse induite par ce type de thérapeutique.

Le phosphore peut être utile chez les patients qui ont une fuite urinaire, afin d’améliorer la minéralisation osseuse. Il se prend en association avec un type particulier de vitamine D, sous forme de comprimés ou de gouttes. Il donne parfois des douleurs abdominales ou des diarrhées.

Les bisphosphonates sont des médicaments utilisés dans diverses maladies osseuses (l’ostéoporose, la maladie de Paget, certains cancers). Ils réduisent la destruction osseuse, et de ce fait peuvent permettre de renforcer la solidité osseuse.

Dans la DF, un de ces produits (le pamidronate ou Arédia) est utilisé depuis la fin des années 1980. Les quelques études réalisées avec un petit nombre de patients sont en faveur d’une efficacité sur la douleur et d’une amélioration de l’aspect radiographique. Néanmoins, compte tenu de la rareté de la maladie, il n’a pas été possible jusqu’à présent de réaliser une étude parfaitement rigoureuse, comportant la comparaison de l’effet de l’Arédia avec celui d’un placebo (produit sans substance active), comme cela se fait de manière systématique aujourd’hui pour tout nouveau médicament. Une étude de ce type, dite randomisée contre placebo, a eu lieu aux Etats-Unis avec un produit similaire

(l’alendronate ou Fosamax). Les patients avaient très peu de douleurs au départ, et donc l’effet antalgique n’a pas été démontré. Une étude de ce type a lieu en Europe avec le risédronate (Actonel), c’est l’essai PROFIDYS. Les premiers résultats ont été présentés pour la sous-étude d’une durée de un an, l’effet antalgique n’a de même pas été démontré.

Un bisphosphonate encore plus puissant que l’Arédia – l’acide zolédronique ou Zométa, Aclasta – a été essayé chez des patients dont la maladie résistait à l’Arédia avec un succès variable. Le tocilizumab (Roactemra) est en cours d’évaluation (essai TOCIDYS). le denosumab (Prolia, Xgeva) est aussi en cours de test.

LA CHIRURGIE

Elle est utile dans diverses situations. Tout d’abord après une fracture, afin d’assurer la réduction de la fracture, puis de mettre en place en place un matériel d’ostéosynthèse évitant de nouvelles fractures.

Avant la fracture, la chirurgie est également très utile à titre préventif afin de réduire le risque de fracture. La technique la plus efficace consiste à mettre en place un matériel dit d’ostéosynthèse, afin de renforcer l’os. Ces opérations se réalisent lorsque l’on estime qu’un os est très fragile, après évaluation sur la radiographie simple et le scanner. Ces opérations préventives se font chez l’adulte, mais sont également très importantes chez l’enfant. Chez eux, on utilise du matériel qui s’adapte à la croissance. Ces ostéosynthèses évitent non seulement les fractures, mais évitent aussi la déformation du col du fémur.

Une opération classique consistait autrefois à enlever du tissu dysplasique, puis de le remplacer par une greffe osseuse (l’os greffé étant prélevé dans l’os du bassin). Malheureusement, la rechute de la maladie survenait dans les années qui suivaient, car la mutation reste présente dans l’os. Cette chirurgie a donc été abandonnée.

les signes cliniques

DES FORMES BENIGNES ET DES FORMES PLUS SEVERES

Un des éléments les plus importants à retenir est la grande variété des formes cliniques. Ainsi, de nombreux patients « ont une DF sans le savoir ». Il s’agit en général de formes monostotiques, découvertes par hasard sur une radiographie osseuse réalisée pour un autre motif. Si la lésion est petite ou ne concerne pas un os porteur, il n’y aura pas de complication orthopédique, ni de douleur, et il ne s’agira finalement que d’une curiosité radiologique.
A l’opposé, lorsque de nombreux os sont atteints, avec des fractures fréquentes et des déformations squelettiques, le handicap peut se révéler particulièrement lourd. Tous les intermédiaires entre la forme asymptomatique et la forme avec les fractures et les déformations multiples sont possibles. Le handicap est donc très variable d’une personne à l’autre.
La maladie peut se révéler par une fracture survenant spontanément ou à la suite d’un choc minime. Les déformations succèdent aux fractures ou se constituent progressivement. Elles ne sont visibles que pour les os situés sous la peau. Les douleurs osseuses sont liées aux fissures ou aux fractures, mais peuvent également apparaître spontanément, et évoluer pour leur propre compte. Parfois, elles s’accompagnent de signes inflammatoires locaux, avec une
chaleur locale ressentie au toucher, en regard des os situés sous la peau (par exemple le tibia).
Lorsque plusieurs os sont concernés, l’atteinte est en général groupée sur des os situés du même côté du corps (atteinte dite hémimélique). Les os le plus souvent malades sont ceux des membres inférieurs, le bassin, les côtes, le crâne et la face. Les membres supérieurs sont plus rarement touchés, et la colonne vertébrale encore plus rarement.

IL N’Y A PAS QUE DES ANOMALIES OSSEUSES

On constate souvent, chez les personnes ayant une forme polyostotique, que le phosphore mesuré dans le sang est trop bas. Cela correspond à une fuite de celui-ci dans les urines. Ce diabète phosphoré est dû à l’excès de fabrication d’une protéine de régulation du phosphore (FGF-23) par les cellules osseuses malades. Une insuffisance en phosphore peut faciliter un défaut de minéralisation (dépôt du calcium et phosphore dans l’os) au sein de l’os
dysplasique, et peut-être dans l’os sain environnant. Cette insuffisance chronique en phosphore favorise la survenue des fractures, car l’os n’est pas assez minéralisé.
Attention : quand on parle de diabète phosphoré, cela n’a rien à voir avec le diabète sucré ; cela signifie seulement qu’il y a une fuite de phosphore dans les urines.

Dans les formes crânio-faciales, l’expansion des os peut réduire le diamètre des canaux optiques et comprimer les nerfs optiques, et également repousser le globe oculaire, en le faisant partiellement sortir de l’orbite (ce qu’on appelle une exophtalmie). La compression des nerfs optiques peut engendrer une cécité. Cette complication est rare (90% des patients n’auront jamais de problème), mais justifie une surveillance ophtalmologique régulière (avec étude du champ visuel, du fond d’œil et une mesure facile du diamètre du nerf optique avec un appareil appelé OCT) de façon à dépister toute altération visuelle précocement et donc envisager une chirurgie de décompression avant les complications définitives.

Des anomalies endocriniennes sont observées dans environ 5% des DF. Les enfants peuvent présenter une puberté précoce (les filles dans 90% des cas), dès 3-4ans. Elle est due à une production d’oestrogènes par les ovaires (ou des testostérone par les testicules). On parle de puberté précoce périphérique, car ce n’est pas le cerveau qui la provoque. Les autres anomalies – possibles chez l’adulte et l’enfant – sont une surproduction d’hormone de croissance, d’hormone thyroïdiennes, et encore plus exceptionnellement de cortisol.

On note aussi des adénomes du foie (tumeurs bénignes) et des kystes du pancréas.

les causes

L’ANOMALIE GÉNÉTIQUE
La DF est due à une mutation (en fait deux mutations sont possibles sur le même gène) qui empêche les cellules qui fabriquent le tissu osseux (les ostéoblastes) de se développer correctement.

La mutation survient après la fécondation. C’est donc une mutation que l’on appelle somatique. Par conséquent, il existe chez un même individu des cellules normales et des cellules mutées, en nombre très variable, ce qui explique la gravité différente d’une personne à l’autre.

Surtout, cette mutation ne se transmet pas. La maladie n’est donc pas héréditaire.

La cause de cette mutation n’est pas identifiée. Il est probable que cette mutation survienne par hasard, comme beaucoup d’anomalies génétiques.

LES ANOMALIES OSSEUSES DUES A LA MUTATION
De ce fait, ces cellules anormales fabriquent une matrice osseuse désorganisée, mal minéralisée. On peut aussi observer dans le tissu osseux malade des vaisseaux sanguins trop volumineux (à l’origine d’hémorragies intra-osseuses qui expliquent peut-être certaines crises douloureuses), et du cartilage, plus ou moins calcifié.

On note souvent autour du tissu dysplasique de nombreuses cellules qui détruisent l’os (les ostéoclastes). Ces cellules sont attirées par des substances fabriquées par les cellules mutées.

Ces ostéoclastes vont détruire l’os dysplasique et l’os sain, contribuant ainsi au développement de la surface des lésions dysplasiques et à la fragilisation de la pièce osseuse.

C’est probablement cette destruction osseuse qui est responsable d’une partie de la fragilité squelettique.

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